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通常，藥物研發(fā)需要在目標(biāo)治療人群中開展適當(dāng)?shù)难芯浚u價(jià)其安全有效性。兒童藥物研發(fā)遵循同樣的原則，也需要通過適當(dāng)?shù)难芯繑?shù)據(jù)支持該藥物在目標(biāo)年齡階段的兒童患者中合理用藥信息。然而，與成人研究相比，設(shè)計(jì)和執(zhí)行以兒童為受試者的臨床研究面臨更多困難與挑戰(zhàn)，使得試驗(yàn)難以開展或進(jìn)展緩慢，因此，按照傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和研究方法，嚴(yán)重影響了兒童藥物的臨床可及性以及獲得足以評估兒童劑量合理性的數(shù)據(jù)。這也正是目前全球所共同面臨的兒童藥品短缺與超說明書用藥的重要原因之一。

為尋求更佳的兒童藥物研發(fā)策略和研究方法，各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制藥工業(yè)界和學(xué)術(shù)界正在進(jìn)行深入的交流與探索，其出發(fā)點(diǎn)非常明確，即利用更多的新方法和新技術(shù)獲得兒童合理用藥的證據(jù)，節(jié)約兒童臨床研究資源且降低試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用真實(shí)世界研究的方法獲得可靠數(shù)據(jù)，并形成用于支持監(jiān)管決策的證據(jù)是諸多新方法和新技術(shù)中的一種，為兒童新藥研發(fā)、擴(kuò)展兒童適應(yīng)癥、完善兒童用藥劑量等提供支持。

人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）于2017年8月18日發(fā)布了ICH E11 補(bǔ)充文件：用于兒科人群的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的臨床研究（Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population E11（R1））。文中介紹了真實(shí)世界證據(jù)在兒童藥物研發(fā)中的應(yīng)用，特別是針對藥物的長期安全性觀察。國家藥品監(jiān)督管理局于2020年1月7日發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則》。文中明確指出，利用真實(shí)世界證據(jù)是兒童藥物研發(fā)的一種策略，比如用于支持?jǐn)U展適用人群和劑量調(diào)整。

鑒于上述，考慮到我國兒童藥物研發(fā)及藥品注冊中的實(shí)際需要，及時(shí)傳遞藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于新研究理念與方法的考慮，配合ICH E11（R1）指南在我國落地實(shí)施，幫助藥物研發(fā)者和臨床研究者更好的理解《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則》在兒童藥物研發(fā)中的應(yīng)用，特制定本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則著重介紹真實(shí)世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)時(shí)的關(guān)注點(diǎn)，有關(guān)真實(shí)世界證據(jù)的基礎(chǔ)概念、基本原則及統(tǒng)計(jì)方法學(xué)請參考《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則》。本指導(dǎo)原則適用于各類別兒童用藥，包括化學(xué)藥品、中藥及生物制品。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識，供藥物研發(fā)者和臨床研究者參考，不具有強(qiáng)制性的法律約束力，隨著科學(xué)研究的進(jìn)展及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累，將不斷完善本指導(dǎo)原則的內(nèi)容。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，請同時(shí)參考ICH E11（R1）指南、《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則》及其他國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。

兒童藥物研發(fā)應(yīng)始終圍繞一個核心，即提供兒童臨床合理用藥的研究證據(jù)。在傳統(tǒng)的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial, RCT）難以提供充分信息時(shí)，真實(shí)世界證據(jù)可以作為輔助，為兒童臨床合理用藥證據(jù)提供支撐。

具體應(yīng)用范圍包括但不限于以下幾種情況：

（1）提供安全性證據(jù)

目前，此類是真實(shí)世界證據(jù)在兒童藥物研發(fā)中最常見的應(yīng)用模式。由于RCT的入排標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，使得試驗(yàn)人群對目標(biāo)人群的代表性較差，有限的樣本量和較短的隨訪時(shí)間導(dǎo)致對罕見安全性風(fēng)險(xiǎn)的探測不足。對于兒童來說，有些風(fēng)險(xiǎn)無法在試驗(yàn)的短期階段表現(xiàn)出來，需要進(jìn)行長期安全性的觀察，比如對骨骼、生殖系統(tǒng)、行為和認(rèn)知等發(fā)育與變化的影響。對于上市前沒有開展過兒童臨床研究或兒童臨床研究數(shù)據(jù)較少的藥物，還存在著由于生長發(fā)育與器官成熟度不同，藥物在兒童中表現(xiàn)出的安全性特征可能不同于成人的問題，需要在上市后進(jìn)行實(shí)際用藥人群的安全性觀察。

（2）支持用藥方案優(yōu)化

此類包括范疇較廣，比如擴(kuò)展或縮窄適用人群（如向低齡兒童擴(kuò)展）、優(yōu)化給藥劑量或頻次（如根據(jù)kg體重細(xì)化劑量）、完善或修改給藥操作或流程（如與不同類型果汁、果醬等同服）等。此類模式的目的是從兒科臨床實(shí)際需要出發(fā)，細(xì)化目標(biāo)治療人群特征，在藥物已有治療學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)進(jìn)行優(yōu)化用藥方案的研究。研究結(jié)果用于擴(kuò)充藥物臨床獲益人群，完善醫(yī)生處方及患者用藥方案，支持藥品說明書信息的更新。

（3）長期臨床獲益的評價(jià)

在RCT中使用替代終點(diǎn)（如生物標(biāo)志物）進(jìn)行療效評估是部分兒童藥物關(guān)鍵注冊研究中允許采用的方法，尤其對于存在臨床迫切用藥需求且替代終點(diǎn)相對可靠的疾病領(lǐng)域。此類方法通常會伴隨或附加以真實(shí)治療環(huán)境中的臨床療效終點(diǎn)或終點(diǎn)事件為觀察指標(biāo)的長期臨床獲益研究，以完善證據(jù)鏈。另外，藥物相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究、藥物合用研究、解救藥物及方法的研究等也可歸為此類范疇。

（4）提供劑量依據(jù)或驗(yàn)證劑量合理性

此類模式在成人藥物研發(fā)中較少使用，但在兒童藥物研發(fā)中并不少見。由于長期和廣泛的兒童患者超說明書使用藥品，積累了大量真實(shí)世界數(shù)據(jù)，但其不同年齡階段的兒童劑量的確定是根據(jù)成人與兒童體重差別的換算以及文獻(xiàn)報(bào)道的醫(yī)生用藥經(jīng)驗(yàn)，尚無可靠的研究證據(jù)支持其說明書撰寫，也難以通過新的前瞻性隨機(jī)對照臨床研究去驗(yàn)證其劑量合理性，因此，通過真實(shí)世界證據(jù)，包括回顧性的醫(yī)療數(shù)據(jù)分析和前瞻性的處方數(shù)據(jù)采集等，所提供的兒童劑量依據(jù)可以支持其說明書中相應(yīng)內(nèi)容的撰寫。另外，借助兒科外推（Pediatric Extrapolation）方法獲得兒童給藥方案時(shí)，也可以根據(jù)已有成人數(shù)據(jù)對兒童劑量和安全性外推的可靠性，采用上市后真實(shí)世界證據(jù)以進(jìn)一步驗(yàn)證兒童患者用藥劑量的合理性。

（5）其他

考慮到兒童人群的接受度，兒童藥物研發(fā)項(xiàng)目的觀察維度與檢測指標(biāo)通常會僅僅滿足評價(jià)需求的最低標(biāo)準(zhǔn)，與主要研究目的相關(guān)性不強(qiáng)的指標(biāo)往往不建議納入試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，如藥物的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)、生活質(zhì)量指標(biāo)等。但是，此類信息對于掌握兒童用藥的整體情況或指導(dǎo)兒童公共衛(wèi)生服務(wù)是非常重要的。可以通過真實(shí)世界證據(jù)獲得相關(guān)研究信息。

真實(shí)世界證據(jù)并非簡單的數(shù)據(jù)采集，而是在真實(shí)醫(yī)療環(huán)境中獲得質(zhì)量可靠的數(shù)據(jù)，對藥物相關(guān)的具體問題進(jìn)行解答。因此，真實(shí)世界證據(jù)的應(yīng)用時(shí)機(jī)由具體問題所決定。目前，在兒童藥物研發(fā)中，真實(shí)世界證據(jù)的應(yīng)用較常出現(xiàn)在以下情形：

（1）長期用藥風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測，如藥物對兒童生長發(fā)育的影響；

（2）為滿足兒童多樣化需求的合并用藥、合并用食物等研究；

（3）臨床實(shí)踐中已積累大量數(shù)據(jù)，預(yù)期可以提供針對具體問題的充分證據(jù)，如超說明書使用劑量的安全有效性數(shù)據(jù)、合并用藥數(shù)據(jù)等；

（4）經(jīng)過外推模型確定的兒童劑量，在外推可靠性高，安全性風(fēng)險(xiǎn)小的情況，可作為批準(zhǔn)或條件性批準(zhǔn)的驗(yàn)證證據(jù)；

（5）難以在某年齡段人群中獨(dú)立開展RCT或某年齡段人群無法參與關(guān)鍵RCT，如早產(chǎn)兒、新生兒等。

真實(shí)世界研究是與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)互為補(bǔ)充，互為支撐的一種研究方法，兩者的差異僅為產(chǎn)生數(shù)據(jù)的環(huán)境不同。由于真實(shí)世界研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)將用于支持監(jiān)管決定，因此，對其研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)質(zhì)量、統(tǒng)計(jì)分析方法等均有嚴(yán)格的要求。

在兒童藥物研發(fā)中，開展真實(shí)世界研究或開展傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)通常都具備一定的合理性和可行性，最終擇選哪種或兼而有之，取決于對具體疾病特征、目標(biāo)治療人群特點(diǎn)、藥物性質(zhì)、試驗(yàn)條件等的深入了解與整體把握。應(yīng)以確保滿足藥物安全有效性的評價(jià)要求為基本原則，盡可能節(jié)約兒童研究資源，兼顧數(shù)據(jù)質(zhì)量與研究效率。

（1）真實(shí)世界證據(jù)支持上市后安全性證據(jù)收集

丙酸氟替卡松吸入氣霧劑是GlaxoSmithKline公司開發(fā)的吸入用糖皮質(zhì)激素，已進(jìn)口我國十余年用于兒童和成人哮喘。該品種利用境外≥1歲兒童臨床研究證據(jù)申請擴(kuò)展中國適用人群范圍，從我國已批準(zhǔn)的“≥4歲兒童”擴(kuò)展至與境外批準(zhǔn)一致的“≥1歲兒童”。參考《成人用藥數(shù)據(jù)外推在兒科人群藥物臨床試驗(yàn)及相關(guān)信息使用的技術(shù)指導(dǎo)原則》建議，該品種藥理機(jī)制明確，具備可靠的境外兒童臨床研究證據(jù)和國內(nèi)兒科臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，用于兒科人群的臨床療效明確，經(jīng)過獲益風(fēng)險(xiǎn)評估，實(shí)施中國兒童臨床研究豁免，批準(zhǔn)擴(kuò)展中國適用人群范圍至≥1歲兒童。同時(shí)，批件要求開展上市后1-4歲中國哮喘患兒用藥安全性研究，即在療效及總體安全性無擔(dān)憂的前提下，進(jìn)一步充實(shí)中國更低年齡段人群擴(kuò)展應(yīng)用的安全性證據(jù)。

該品種按照批件要求完成了一項(xiàng)以監(jiān)測1-4歲患兒用藥安全性為目的的真實(shí)世界觀察性研究，在指定醫(yī)療單位收集患兒的臨床用藥數(shù)據(jù)并納入分析。嚴(yán)格按照該品種說明書中推薦的1-4歲患兒用藥劑量及給藥方法給藥。除了設(shè)計(jì)一般性安全性觀察指標(biāo)外，還針對該品種說明書中的用藥風(fēng)險(xiǎn)信息，有針對性地設(shè)計(jì)了重點(diǎn)安全性觀察指標(biāo)。研究結(jié)果用于充實(shí)安全性證據(jù)，以及評估是否需要調(diào)整現(xiàn)行說明書信息。

（2）真實(shí)世界證據(jù)支持外推劑量合理性

布洛芬注射液是非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物，劑型為注射液，靜脈滴注給藥，仿制境外上市的原研藥開發(fā)。該品種首先批準(zhǔn)用于中國成人，在上市一段時(shí)間之后，申請通過豁免中國兒童臨床研究的方式增加原研藥已批準(zhǔn)的兒童適應(yīng)癥。該品種參考《成人用藥數(shù)據(jù)外推在兒科人群藥物臨床試驗(yàn)及相關(guān)信息使用的技術(shù)指導(dǎo)原則》建議，提供了較為完整的資料證據(jù)，最終通過實(shí)施上市前的臨床研究豁免，獲得了兒童適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。

該品種為仿制藥，使用原研藥完成的兒童臨床研究為數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，采用兒科外推建模模擬推測出我國兒童劑量。雖然，數(shù)據(jù)來源清晰、質(zhì)量可靠、分析科學(xué)，提供了支持我國兒童用藥方案的證據(jù)，但考慮到缺乏我國患兒直接參與研究的資料，仍需在上市后開展我國患兒劑量合理性的驗(yàn)證。通過咨詢兒科臨床專家獲悉，在我國臨床實(shí)踐中，靜脈用解熱鎮(zhèn)痛藥的主要應(yīng)用人群為急癥低齡患兒，即病情緊急且無法配合口服的人群，此類人群既是該品種最主要的獲益人群，同時(shí)也是用藥風(fēng)險(xiǎn)最高的人群。因此，該品種的批件中要求上市后開展低齡患兒真實(shí)世界研究，在獲益最大且風(fēng)險(xiǎn)最高年齡段人群（低齡患兒）中完成劑量合理性驗(yàn)證。研究結(jié)果用于鞏固外推結(jié)論，以及評估是否需要調(diào)整現(xiàn)行說明書信息。

作為臨床研究的一種形式，以獲得真實(shí)世界數(shù)據(jù)為目的的研究項(xiàng)目同樣需要遵循臨床研究的一般原則，以及兒童臨床研究的特殊考慮，按照ICH E11（R1）指南及我國公布的相關(guān)技術(shù)要求執(zhí)行。

在兒童藥物研發(fā)中使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)時(shí)，需要特別關(guān)注數(shù)據(jù)的來源與質(zhì)量，通過合理的設(shè)計(jì)及科學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析方法，將真實(shí)世界數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為真實(shí)世界證據(jù)，為支持兒童合理用藥信息提供可靠依據(jù)。

相比成人群體，針對兒童的基礎(chǔ)研究與臨床研究相對有限，可能導(dǎo)致某些關(guān)鍵領(lǐng)域的知識或信息不足或缺陷。在應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)時(shí)，需特別關(guān)注兒童相關(guān)的發(fā)育生理學(xué)、病生理學(xué)、藥理學(xué)、治療學(xué)知識與信息的掌握。

真實(shí)世界證據(jù)在兒童藥物研發(fā)中的應(yīng)用面臨可行性問題，包括兒科臨床信息資源與網(wǎng)絡(luò)化建設(shè)能否滿足數(shù)據(jù)采集與分析的要求，以及研究單位是否具備信息采集的條件等。此類問題可能對證據(jù)質(zhì)量造成影響，應(yīng)在兒童藥物研發(fā)計(jì)劃中予以考慮。

使用真實(shí)世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)正處于逐步建設(shè)與完善階段，鼓勵藥物研發(fā)者與臨床研究者就真實(shí)世界證據(jù)在兒童藥物研發(fā)中的應(yīng)用問題與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持良好溝通，以建立更廣泛的共識。